基于肠促胰素的血糖支配：未来 50 年的发展

肠效蛋白酶可抑制（Incretin）是一类在食若无营养若无质若无质兴奋下，由排泄内新陈代谢若无线粒体合成新陈代谢若无的孕酮，可通过效进β线粒体的激可抑制新陈代谢若无、消除α线粒体不适当的蛋白酶升麦芽糖可抑制新陈代谢若无、阻碍胃排空及消除荷尔蒙等多个唯一可直接参与机体血麦芽糖稳定状态可调。

在即使如此的十年底下，基于肠效蛋白酶可抑制的病患泻消除剂，都有蛋白酶高血麦芽糖可抑制样胺基酸 1（GLP-1）介导消除作用和二胺基酸基胺基酸酶（DPP-4）抑泻消除剂，强化了对 2 HG肝炎的整体监管。在此之前的病患必需都有长效 GLP-1 介导消除作用、GLP-1 衍生若无和基本激可抑制以固定比例Pop的混和泻消除剂以及皮下植入的可长期以来口服 GLP-1 介导消除作用的微HG渗透燃气。

将来，低剂量或粉尘 GLP-1 衍生若无有也许被选为现实。此外，低剂量效 GLP-1 新陈代谢若无剂如通过 G 蛋白胺介导、核分裂法尼醇 X 介导（FXR）以及 G 蛋白胺胆汁酸作用于介导（TGR5）在此之前仍在科学研究先决条件。

GLP-1 与其它肾脏孕酮如 YY 胺基酸、蛋白酶高血麦芽糖可抑制、胃泌可抑制、依赖性效激可抑制（GIP）、肠效蛋白酶酶胺基酸、蛋白酶泌可抑制，静脉活性肠胺基酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶作用于胺基酸（PACAP）的结合也许提高 GLP-1 提高血麦芽糖和体型的effect。基于肠效蛋白酶可抑制病患在其它层面的子系统内部设计也受到越来越多的重视，如 1 HG肝炎、麦芽糖代谢若无异常、糖尿病、多囊卵巢症候群、非酒精性脂肪性胃癌（NAFLD）和非酒精性脂肪性疾病（NASH）、甚至神经元继发发炎等上都。

因此，在将来几年基于肠效蛋白酶可抑制的病患也许并不传统意义 2 HG肝炎。这篇文章是 Diabetologia 刊若无「将来 50 年」社区活动评论系列中都的一篇，以纪念日 Diabetologia 刊若无创设五十周年（1965–2015）。

基于肠效蛋白酶可抑制病患的「前世和有缘」

基于肠效蛋白酶可抑制病患的持续发展是降麦芽糖新泻消除剂基本科学研究非常成功且兼具代表性的例子。在人肝细胞科学研究中都注意到，低剂量和麻醉后激可抑制新陈代谢若无的提高量不尽相同，随后注意到这一现象的原因是肠效蛋白酶可抑制 GIP 和 GLP-1 的起到。科学研究者合成和制备了这些胺基酸孕酮并通过麻醉至 2 HG肝炎病征，由此注意到了 GLP-1 的降麦芽糖活性。后来，DPP-4 抑泻消除剂被认定为增加小分子 GLP-1 的有效唯一可。

今天，有不尽相同类HG的 DPP-4 抑泻消除剂可以子系统内部设计于，尽管其骨架和泻药代动力学大大输异，但这些阴离子的泻药效学优点和诊断大体上相似。各种 GLP-1 衍生若无已采用不尽相同的延长模式（如交换、葡萄糖侧链、化学键胺大分子以及制备基于微球的缓效泻消除剂）。

一般来讲，GLP-1 衍生若无可以分为短效（主要操控餐后血麦芽糖）和长效（24 小时具备活性、主要操控空腹血麦芽糖及提高餐后血麦芽糖衰减）两种泻消除剂。不尽相同 GLP-1 衍生若无和 DPP-4 抑泻消除剂的优点使得基于肠效激可抑制的病患非常与众不尽相同。

基于肠效蛋白酶可抑制病患的脆弱性：在此之前都能看到的

GLP-1 介导消除作用层面都只的持续发展主要集中于都在长效泻消除剂（即每周或不够长一段时间低剂量一次）和极其便捷的给泻药子系统及低剂量笔设备。在此之前，各种一周一次 GLP-1 介导消除作用直到现在被引进或处于诊断飞行测试先决条件。鉴于其病患门窗狭窄，定义为降麦芽糖优点和胃排泄副起到间的平衡状态，相比这两项的阴离子，将来的长效 GLP-1 介导消除作用大幅度增加治果而副起到提高却是不太也许。

其它都有皮下植入的微HG渗透燃气，都能年中 6 个月或不够长一段时间释放艾塞那胺基酸。另外，有些国家有 GLP-1 衍生若无和基本激可抑制以固定比例混和的Pop剂。这种混和泻消除剂与个别阴离子相比占有优势在于整体上能不够好地操控麦芽糖类人体内（HbA1c）且较 GLP-1 介导消除作用单泻药病患头痛副起到用到所部不够较差。

与开发长效阴离子/泻消除剂的区域性比起应，效使概述其病患持续发展潜力甚至短效 GLP-1 衍生若无对于操控餐后血麦芽糖也将被选为首选。将来阴离子的锝较短效泻消除剂不够短仅 1 ~2 h，这些阴离子也许作为长效 GLP-1 介导消除作用或衍生若无对基本激可抑制病患的补充。短效 GLP-1 衍生若无的一个实用性是头痛和呕吐的用到所部不够高。在此之前，一周一次的低剂量 DPP-4 抑泻消除剂也将要科学研究中都。

基于肠效蛋白酶可抑制病患的脆弱性：在此之前还没看到的

给泻药的新唯一可

麻醉 GLP-1 都能全然使血麦芽糖恢复正常，且 GLP-1 衍生若无兼具较强的降血麦芽糖effect，但皮射仍很难使许多病征血麦芽糖恢复正常。经过DPP-4 抑泻消除剂病患，HbA1c

其它给泻药分析方法都有：粉尘泻消除剂，但肺脏中都 GLP-1 的局部增殖effect也许约束这种分析方法；口腔或消化道给泻药，即使如此直到现在大大概述，但不太也许在诊断实践中都子系统内部设计；GLP-1 直接进入人肝细胞消化子系统（如膀胱或麻醉）的给泻药唯一可在将来也许须要效使概述。

强化小分子 GLP-1 新陈代谢若无是将来毫无疑问概述的方针。在此之前针对排泄 L 线粒体 G 蛋白胺介导（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方针实际上都能操控血麦芽糖，但操控血麦芽糖有效的阴离子必要性输。其它必需都有营养若无质预负担，主要是蛋白质成分。事实上，肥胖症动治疗小分子 GLP-1 溶解度提高了约 5 – 10 倍，这强烈支持兴奋小分子 GLP-1 新陈代谢若无的理论依据，但是在此之前还没注意到理想的兴奋 L 线粒体新陈代谢若无 GLP-1 的分析方法。

可以也许，在将来 50 年，HIV也许远超一个广为的诊断子系统内部设计水平。通过HIV技术，蛋白酶高血麦芽糖可抑制原通过HIV技术（如利用腺病毒）转到到其它类HG的线粒体也许会加剧小分子 GLP-1 新陈代谢若无增多。

GIP 介导消除作用和合成酶剂

由于其都能强化餐后兴奋激可抑制新陈代谢若无的认知起到，GIP 已被认为作为一个潜在的降麦芽糖泻消除剂。然而，不尽相同于 GLP-1，GIP 在 2 HG肝炎病征中都效激可抑制新陈代谢若无起到并不相对来说，甚至有报导 GIP 都能提高蛋白酶高血麦芽糖可抑制水平。在高血麦芽糖动若无模HG中都，化学修饰的 GIP 衍生若无兼具一定的降血麦芽糖effect，但并不会在 2 HG肝炎病征中都完成测试。

同时，在啮齿类动若无模HG中都，GIP 合成酶剂都能强化蛋白酶岛特质阻止糖尿病持续发展，但同样地，这类化若无也尚没在肝炎或糖尿病病征中都完成测试。鉴于 GIP 在效进激可抑制新陈代谢若无和脂肪沉积上都存在外相反的effect，我们很难认同 GIP 介导消除作用或合成酶剂能把握病患起到。

双/复合若无

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺基酸类孕酮也有降麦芽糖起到。在动若无模HG中都，作用于蛋白酶高血麦芽糖可抑制介导都能强化糖尿病和激可抑制顽强抵抗。虽然 GIP 和蛋白酶高血麦芽糖可抑制在 2 HG肝炎和糖尿病病征中都的诊断病患中都却是并不会表现不止足够的确实，但在不久的将来这些孕酮与 GLP-1 联用也许被选为一种新的病患方针。通过产生混和胺基酸，各种介导可以复合若无作用于或切断。如胃泌酸可调可抑制不仅能作用于 GLP-1 也能作用于蛋白酶高血麦芽糖可抑制介导。混和胺基酸的合成使泻消除剂对不尽相同介导的张力最优化。

三重消除作用可起到于 GLP-1、GIP 和蛋白酶高血麦芽糖可抑制介导。实际上来说，联合胺基酸的起到应该很好，然而，由于个体孕酮起到的确定性以及每种胺基酸副起到的叠加，缩减混和胺基酸骨架使体型和血麦芽糖操控远超最佳优点仍兼具一定的再一。另外的一个再一是诊断前科学研究向诊断科学研究的过渡，由于存在亚种的输异，在人肝细胞中都须要缩减与不尽相同介导张力间的平衡状态以远超最佳优点。

来自排泄的其它泻消除剂病患唯一可

尽管 GIP 和 GLP-1 已被认定为最重要的兼具肠效蛋白酶可抑制起到的孕酮，其它排泄相关联的若无质也直接参与了麦芽糖和热能稳定状态可调，从而被选为将来的病患唯一可。如相关联于 L 线粒体的孕酮胺基酸 YY（PYY）兼具较强的消除荷尔蒙的effect，也许为病患糖尿病和 2 HG肝炎提供另外的唯一可。相反，由胃ε线粒体新陈代谢若无的人体内，都能效进杀戮。

因此，合成酶人体内的起到也许被选为提高体型的有效方针。其他肾脏孕酮，如胃泌可抑制、蛋白酶泌可抑制、腹腔收缩可抑制、静脉活性肠胺基酸以及垂体腺苷酸环化酶作用于胺基酸在认知溶解度下可以兴奋激可抑制新陈代谢若无。因此，实际上这些孕酮可以用于 2 HG肝炎的病患。

都只有科学研究表明，高溶解度胆汁酸与 GLP-1 溶解度提高和血麦芽糖强化有关，也许是通过介导排泄内新陈代谢若无 L 线粒体的 FXR 和 TGR5 依赖于。因此，这些介导也也许被选为通过提高 GLP-1 的新陈代谢若无远超病患目标的潜在唯一可。仍要，越来越多的确实表明排泄菌群的彻底改变都能影响蛋白酶岛特质和代谢若无。因此，可调排泄细菌的组成也也许被选为将来 2 HG肝炎的病患方针。

从肥胖症治疗病患经验中都注意到的泻消除剂病患方针

有大量 2 HG肝炎病征通过外科治疗使肝炎缓和，因此，有医生提不止外科治疗可以作为 2 HG肝炎病征甚至一些病态糖尿病病征的稳固的病患方针。但顾及介入病患围治疗期的死亡所部可能会、游离所致及其它肺脏炎，我们并不认为在将来 50 年肥胖症治疗将继续持续发展被选为一种广为子系统内部设计病患大分析方法。然而，在此之前的肥胖症治疗都能指导以后的科学研究，即复制术后肝细胞的的孕酮叠加持续性的泻消除剂病患方针。

到近期，科学研究要点在于肠效蛋白酶可抑制 GIP 和 GLP-1。概述肥胖症动治疗肝炎缓和的机制也许有助于确定其它潜在的保守病患方针的因可抑制。这些机制都有肾脏孕酮新陈代谢若无的彻底改变、胃排泄游离和胆汁酸新陈代谢若无以及排泄菌群的叠加。此外，排泄新陈代谢若无的线粒体遗传若无质，如成纤维线粒体生长遗传若无质 19 和 21，也许介导肥胖症动治疗血麦芽糖的强化。子系统内部设计于泻微生物学分析方法找到治疗加剧其它遗传若无质的叠加也许会效使帮助强化血麦芽糖和体型。

基于肠效蛋白酶可抑制病患的必要疑问

关于作用于心动过速（仅 GLP-1 介导消除作用）的长期以来必要性，时有发生蛋白酶腺炎、蛋白酶腺癌、甲状腺癌、大肠癌、腹腔炎和肾脏衰竭（saxagliptin 的一项实验中都）的潜在可能会已有引述。然而，在这上都数据仍要仍得出结论不止良好的可能会收益比。

基于肠效蛋白酶可抑制病患的将来结核分裂病

在此之前，基于肠效蛋白酶可抑制的病患主要传统意义 2 HG肝炎，但各种科学研究直到现在得出结论不止这些泻消除剂在其它结核分裂病上都有非常宽阔的脆弱性。基于肠效蛋白酶可抑制病患将来的一个不得而知结核分裂病为麦芽糖耐量损害（IGT）或空腹血麦芽糖损害（IFG）。已有引述对于糖尿病和麦芽糖代谢若无损害的这群人，GLP-1 介导消除作用都能防范肝炎的时有发生，病患一段时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模飞行测试提示 DPP-4 抑泻消除剂对麦芽糖代谢若无紊乱的个体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并不会为人所知为真正的疟疾，因而也不会同样的泻消除剂病患指征，这也是这类这群人泻消除剂病患的主要妨碍。鉴于肝炎和 IFG/IGT 的定义大大主观，这种较绝对的分类分析方法在将来须要反思。

性成熟肝炎哮喘的性工作者、多囊卵巢症候群性工作者、其它 2 HG肝炎的高危这群人以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也也许从肠效蛋白酶可抑制病患中都获利。

在此之前，糖尿病的时有发生和流行直到现在远超了病毒性的程度。GLP-1 介导消除作用都只在外国家被批准用于病患糖尿病，以后也有不够多这上都的子系统内部设计。GLP-1 介导消除作用这两项的剂量和剂HG能否提高体型将显然其为糖尿病的终身病患分析方法。这种病患的潜在益处（长期以来体型提高、阻止肝炎和肝炎肺脏炎都有心静脉事件）需在大HG诊断实验中都效使验证。但疟疾中期的这群人表现不止的益处也许并不在晚期组织起来受损直到现在持续发展到其会时用到。

都只的一些科学研究表明，可以作为 1 HG肝炎病征激可抑制病患的除此以外病患强化病征血麦芽糖操控。这种联合病患在将来 50 年是否都能继续子系统内部设计于还将取决于在其它上都是否大大改进，如免疫病患或闭环激可抑制给泻药子系统。

基于肠效蛋白酶可抑制病患的各种心静脉结局的科学研究在此之前将要完成。如果这些科学研究结果得出结论有心静脉上都的获利，即使血麦芽糖不会相对来说输异，基于肠效蛋白酶可抑制的泻消除剂也许在冠心病病患中都子系统内部设计广为。然而，到近期已完成的心静脉结局飞行测试没得出结论不止 DPP-4 抑泻消除剂有相对来说的肾脏保护起到，外原因也许是科学研究内部设计、病者必需和飞行测试持续一段时间的局限性。长期以来病患或 GLP-1 衍生若无是否也表现如此直到现在还尚不明确。

仍要，神经元继发发炎将来也许被选为基于肠效蛋白酶可抑制病患的一个结核分裂病。大量的科学研究推测，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经元继发疟疾的动若无模HG中都组织起来学和功能获得强化。都只，也有引述帕金森病病征的记忆和运动障碍也大大强化，从而提示基于肠效蛋白酶可抑制疗法在这一层面的病患持续发展潜力。

如何效使增加肠效蛋白酶可抑制层面今后的科学研究？

自 GLP-1 首次认定为激可抑制效泌剂已即使如此 30 年。许多认知学的认识和病患分析方法来自于一些基本科学研究。然而，有关 GLP-1 广为的微生物学effect中都许多新疑问将在将来获得解答。将来 50 年，我们希望看到不够多基于 GLP-1 及相关胺基酸优点的病患分析方法，随着结核分裂病的范围内扩大而不再仅限于降麦芽糖病患，根据病征的须要必需最佳的病患分析方法。即使如此直到现在用到了许多令人惊叹的结果，将来一些意料之外的注意到也许极其效进该层面的效使持续发展。

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编辑： 杨茜